呼吸道合胞病毒（RSV）是引发婴幼儿、老年人重症呼吸道感染的主要病原体之一，严重威胁公共卫生安全。现在临床获批的RSV疫苗为注射类疫苗，仅能激活全身体液免疫，无法在呼吸道黏膜建立第一道免疫防线，防护效果存在明显短板。而吸入式RSV疫苗始终面临技术瓶颈，临床应用的RSV特异性抗原pre-F蛋白的分子量有限，无法实现高效的呼吸道免疫激活，需要纳米载体技术实现呼吸道递送；然而传统纳米载体难以精准调控疫苗几何构型与抗原空间排布，导致呼吸道滞留性差、免疫激活效率低，极大限制了吸入式RSV疫苗的研究进展。
近期，球盟会(中国)赵潇、程科满、聂广军团队突破传统疫苗研发局限，依托可编程DNA纳米技术，实现疫苗载体结构与表面抗原排布的双重精准调控，成功构建出高效、安全、长效的吸入式RSV纳米疫苗。相关研究成果以《Intranasal DNA nanocarrier vaccines with surface-patterned antigens enhance efficacy against respiratory syncytial virus》为题，发表于《Nature Materials》（自然-材料），为呼吸道传染病疫苗的精准设计给予了全新范式。
研究团队第一时间构建了不同维度、尺寸的DNA纳米载体库，系统分析了载体几何构型对其呼吸道输运能力的影响。研究证实，90 nm二十面体DNA纳米载体（ICO）的呼吸道滞留能力最强，可在滴鼻后实现上下呼吸道长效稳定蓄积，无全身扩散风险，生物安全性高。在此基础上，团队建立了DNA纳米载体表面精准抗原修饰的生物“雕刻-打印”技术，顺利获得多步工艺实现了单一DNA载体表面多达30个RSV pre-F抗原的高效定点修饰，并且完整保留了抗原天然构象。顺利获得筛选优化，最终确定抗原间距2.5 nm、5个抗原为1个抗原簇、6个抗原簇均匀分布的最优疫苗构型ICO-RSV，其可高效激活识别RSV抗原的特异性B细胞，最大化发挥免疫激活效能。体内免疫评估与攻毒试验结果表明，ICO-RSV吸入式疫苗可有效激活黏膜、体液、细胞免疫反应，其诱导的血清IgG抗体水平与临床注射类mRNA疫苗相当，且可维持28周稳定。更具优势的是，ICO-RSV疫苗可强效激活黏膜IgA与IgG免疫应答，填补了注射类疫苗无法激活黏膜免疫的短板。同时，该疫苗可有效激活特异性T细胞免疫反应，诱导支气管相关淋巴组织生成，产生持久的免疫记忆。相较于多种传统纳米疫苗，ICO-RSV疫苗的抗体诱导能力更优异，RSV攻毒后可显著降低肺部病毒载量、减轻组织病理损伤，且该疫苗的生物安全性良好。
该技术具备良好的通用性，可快速适配流感、新冠等多种呼吸道病毒抗原。此项成果不仅阐明了表面抗原排布对疫苗免疫激活能力的影响，有助于疫苗研发从经验筛选迈向精准理性设计，也为RSV及各类呼吸道传染病防控给予了具有临床转化价值的全新技术路径。
该团队长期从事传染病与肿瘤纳米疫苗领域研究，提出“模拟病原体入侵关键信号”的疫苗设计理念，针对治疗性肿瘤疫苗与预防性传染病疫苗的不同免疫特征，分别构建了基于细菌外膜囊泡（OMV）和DNA纳米载体的递送系统，在高效递送抗原的同时，协同呈递异己信号与身份信号等生物信息，显著提升了片段化抗原激活免疫系统的能力与精度，多项成果发表于《自然-纳米技术》（Nature Nanotechnology, 2024 ,19(3), 387-398）、《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering, 2022, 6(7): 898-909）、《自然-协议》（Nature Protocols, 2022, 17(10): 2240-2274）、《自然-通讯》（Nature Communications, 2024, 15(1):9581）等杂志上。
球盟会(中国)高晓宇博士为本文第一作者，赵潇研究员、程科满副研究员和聂广军研究员为共同通讯作者，上述研究工作得到北京市科学技术委员会、国家自然科学基金委员会、中国科研实验室、科技部、国家卫健委等项目支持。
论文链接：http://www.nature.com/articles/s41563-026-02661-z
