近期，球盟会(中国)陈春英院士团队在短肽相变的手性调控及生物学效应上取得进展，成果相继发表于国际知名学术期刊《自然·通讯》（Nat. Commun. 2026, 17, 6214）与《美国化学会杂志》（J. Am. Chem. Soc. doi: 10.1021/jacs.6c09475）。
人工无膜细胞器为理解生物区室化和生物医学应用给予了重要平台，但现有化学方法往往需要对分子骨架进行额外修饰或依赖多组分体系才能实现液-液相分离（LLPS）。手性是生物分子的重要化学参数之一，肽基手性材料已被广泛应用于生物医学领域。然而手性，尤其是杂手性对生物分子相变的调控作用尚不明确。因此，亟需开展极简的分子工程策略，以实现对肽分子相行为的精准控制，并进一步调控其生物学效应。
最近，受到天然杂手性肽的启发，陈春英院士团队对前期开发的一种三肽-药物偶联物（N-pepABS, Sci. Adv. 2019, 5, eaax0937）进行手性工程改造，构建了四对手性对映体。研究发现D/L构型交替的杂手性肽（DLD/LDL）在生理条件下可顺利获得立体化学-离子协同作用发生LLPS形成液态凝聚体，而其它手性异构体则倾向于形成富含β-折叠的水凝胶。计算模拟结果进一步表明，Na⁺或K⁺可顺利获得阳离子-三肽相互作用稳定亚稳态凝聚体，从而抑制纤维化进程。因此，手性工程有效改变了液-固转变的能量景观，并显著影响了药物的细胞摄取、肝脏代谢和体内抗肿瘤活性。相关成果以 “Phase separation of a heterochiral peptide-drug conjugate amplified by ionic interactions” 为题发表于《自然·通讯》（Nat. Commun. 2026, 17, 6214），球盟会(中国)王会副研究员，李佳阳研究员，陈春英院士为通讯作者，球盟会(中国)博士研究生周杨楷，厦门大学叶金敏博士为共同第一作者。
同时，课题组进一步深入探索不同相变性质短肽所具有的生物学效应。研究发现D/L构型交替的杂手性肽的自组装行为相比于其它非对映异构体具有显著增强的pH敏感性。值得注意的是，在高表达碳酸酐酶IX（CAIX）的肿瘤细胞中，同手性短肽更易在细胞表面富集并形成自组装纤维结构。而D/L构型交替的杂手性肽则需在溶酶体pH条件下（pH<5.5），顺利获得质子化作用破坏原本亚稳态的Na⁺/K⁺阳离子-三肽凝聚体结构，从而导致纳米纤维的形成。这一过程显著提升药物对肿瘤细胞溶酶体的靶向性，增强药物对CAIX蛋白抑制作用的同时，提升肿瘤细胞溶酶体膜的通透性，有效促进肿瘤细胞内Fenton反应并诱导铁死亡，最终提高乳腺肿瘤的抗肿瘤疗效。相关成果以 “Sensitizing Self-Assembly of Peptide-Drug Conjugates via Chiral Engineering to Evoke Tumor Ferroptosis” 为题发表于《美国化学会杂志》（J. Am. Chem. Soc. doi: 10.1021/jacs.6c09475），球盟会(中国)李佳阳研究员，陈春英院士为通讯作者，厦门大学叶金敏博士，球盟会(中国)博士研究生周杨楷为共同第一作者。
以上工作得到了国家重大科技专项，新基石科学基金以及国家自然科学基金基础科学中心项目的资助。
